Daphne Koller：药物发现的成功率只有10%，AI要解决的是那90%的失败 原创

最近对AI在医药领域的应用产生了很强的兴趣。几乎所有前沿AI实验室都在向医学靠拢，OpenAI和Anthropic都表达过明确的意向，而Google DeepMind已经有了AlphaFold这样的标志性成果。AlphaFold解决的是一个困扰生物学家半个世纪的问题：给定一段蛋白质的氨基酸序列，预测它在三维空间中会折叠成什么形状。蛋白质的形状决定了它的功能，所以能预测形状就意味着能推断功能，进而设计能与特定蛋白质结合的药物分子。这个突破让AI与医药的交汇变得具体可感。DeepMind的CEO Demis Hassabis因此在2024年获得诺贝尔化学奖，之后又提出了更大的目标：用AI构建虚拟细胞，在计算机中完整模拟细胞的生物学行为，他估计大约还需要十年。

我想找一个素材，对AI药物发现这个体系建立一个相对完整的理解，而不只是看新闻标题。然后就找到了Lex Fridman采访Daphne Koller的一期播客，发布于2020年5月。看完觉得信息密度很高，再回头查验了一下，发现她五六年前讲的很多判断到今天是应验的。于是又找到她在斯坦福医学院院长Lloyd Minor主持的讲座The Minor Consult中的一期访谈，发布于2025年3月，结合insitro截至2026年5月的公开资料，整理成了这篇文章。

Daphne Koller是斯坦福大学计算机科学教授，概率图模型领域的核心人物，她写的教科书至今仍是这个领域的标准参考。17岁在耶路撒冷希伯来大学拿到本科学位，2004年获MacArthur天才奖。她与吴恩达共同创办了在线教育平台Coursera，但创业的时间窗口让她付出了代价：2012年正是深度学习革命爆发的年份，她却在全力做在线教育。讲座中她坦言"I missed the beginning, which I'm feeling kind of bummed about"，错过了开端，至今觉得遗憾。

离开Coursera后，Koller去了Calico。Calico是Alphabet旗下专注衰老和长寿研究的公司，由苹果前董事长Art Levinson领导。Koller在那里跟着Levinson和首席医学官Hal Barron学药物发现，她自己管这段经历叫"职业生涯晚期的第二次博后"。2018年她创立了insitro，把机器学习带入新药发现。

到2026年5月，insitro累计融资超过7亿美元。与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，简称BMS，美国最大的制药公司之一）在渐冻症领域的合作从2020年启动至今已推进到三个靶点，累计触发超过3500万美元里程碑付款，如果成功交付新药，合作的里程碑总额可能超过20亿美元。2026年1月insitro收购以色列公司CombinAbleAI，发布了TherML平台。TherML的全称是Therapeutic Machine Learning，它把小分子药物、寡核苷酸药物、抗体药物等不同类型的药物分子设计能力统一到了同一个AI引擎里，让insitro可以根据靶点的特性选择最合适的药物类型，再由AI辅助设计具体的分子结构。第一个自有候选分子CTRO-1013已完成首次人体试验设计，计划2026年进入临床。Koller本人2023年当选美国国家科学院院士，2024年入选TIME杂志AI领域最具影响力100人。

1. "我们居然还在用50年前的方法做这件事"

正是在Calico，Koller第一次近距离看到药物发现的实际运作方式。她的反应很直接：这个行业居然还在用50年前的方法做事。

这个判断在播客中展开了。她的父亲大约在2008年前后因自身免疫疾病去世。自身免疫疾病是人体的免疫系统错误地攻击自己的正常组织，她父亲的情况是免疫系统攻击了肺部。当时医生能给的唯一治疗方案是泼尼松，一种强效的免疫抑制类固醇，通过压制整个免疫系统来减少对自身组织的攻击。但代价是全身免疫力下降，加上一系列严重的副作用。她的风湿科医生朋友说，泼尼松的副作用和疗效之比太差，如果今天才拿去申请FDA审批，可能根本通不过。FDA是美国食品药品监督管理局，新药必须通过FDA审批才能上市，而审批标准随着时间推移变得越来越严格。

医生甚至提议做肺活检来确认具体是哪种自身免疫疾病，但承认即使确认了也不会改变治疗方案，因为只有泼尼松可用。

到了播客录制时，同类疾病已经有四五种以上的可选药物。Koller认为新药发现正处于一个黄金时代，创造更安全、更有效药物的能力比以往任何时候都强。缺的是足够的生物学理解来知道把这台引擎指向哪里。

2. 成功率不到10%，现在连太空探索都比它高

讲座中Koller给出了一个非常尖锐的衡量标准：药物研发从进入临床试验到最终获批的成功率不到10%。她说自己过去常拿太空探索做参照，但现在太空探索的成功率已经超过了10%。药物发现可能是仅存的成功率如此低的行业。

这10%的成功率意味着90%的项目失败了。关键问题是：它们为什么失败？

Koller在播客和讲座中都给出了同样的回答：多数药物项目失败的原因是从一开始就选错了生物学假设。瞄准了错误的靶点，或者对疾病机制的理解本身就不对。分子做得再好也没用，因为打在了错误的位置上。

这个判断直接决定了insitro的战略选择。讲座中Koller把AI药物发现拆成了三个标准阶段。第一阶段是生物学发现，找到正确的治疗假设和靶点，也就是搞清楚应该去干预哪个生物学机制。第二阶段是分子设计，把靶点变成药物分子，也就是设计一个能和靶点蛋白质精确结合的化学结构。第三阶段是临床试验，把分子放进人体验证安全性和有效性。insitro把主要精力放在第一阶段，因为那里才是失败的根源。

3. 在0到100的刻度上，多数疾病的理解程度接近零

如果生物学假设是失败的根源，那人类对疾病的理解到底到了什么地步？

Koller在播客中给出了一个量化评估，冷静到有些残酷。把人类对疾病机制的理解放在0到100的刻度上：有些疾病可能到了七八十分，但大多数接近零。阿尔茨海默症，也就是英文里的Alzheimer's，接近零，传统假说并没有得到充分验证，越来越多的人开始怀疑这些假说根本无法解释疾病的真实发生过程。精神分裂症"几乎确定接近零"。2型糖尿病稍好一些，胰岛素抵抗等机制已经得到验证，但背后几乎肯定还有许多未被理解的机制。

她还强调了一个经常被忽略的前提：一种疾病往往不是一种病。乳腺癌已经被证明不是单一疾病，而是多种不同的细胞机制，只是最终都表现为不受控制的细胞增殖。同样的逻辑几乎必然适用于阿尔茨海默症和其他复杂疾病。在试图理解具体机制之前，必须先承认这种异质性。把它们当成一种病来研究，方向从一开始就可能是错的。

衰老和疾病之间的关系也比直觉中复杂。40岁之后，几乎所有非儿童疾病的患病风险每年都呈指数上升，说明两者显然存在关联。但Koller更倾向于谈健康寿命而非长生不老。健康寿命指的是一个人处于高质量身体和精神状态的年限，和单纯的寿命长度是两回事。

4. Science论文的"图二"和insitro的数据工厂

Koller认为AI对生命科学影响有限的最大瓶颈之一，是能同时理解机器学习和生物学的人太少。两个领域的术语不同，思维方式不同，对"什么是好问题"的判断标准也不同。她自己恰好站在这个交叉点上，这也是她创立insitro的出发点之一。

讲座中她用一个尖锐的比喻说明了学术数据和insitro数据的本质区别。学术研究的终极目标是Science论文的"图二"：在所有实验图像中精心挑选最能支持假设的那一张，就够了。

机器学习不挑图。它吃进所有数据来训练预测模型。而现代机器学习能力的两面性恰恰在这里：它能识别微妙的生物学模式，也同样能抓住与生物学无关的实验噪声。谁在那天操作了移液器、培养基的试剂配比有没有微小差异、实验室当天的温度是多少，这些都是机器学习会抓取并据此做预测的伪信号。在机器学习领域这叫批次效应，指的是不同批次的实验之间由非生物学因素造成的系统性差异。这些差异对传统的假设驱动研究影响不大，因为研究者会用肉眼挑选最好的结果，但对需要吃掉所有数据的机器学习来说是致命的。

所以insitro建了一座数据工厂。核心投资不在算法，在流程工程、自动化和一致性协议上。Koller把这类数据叫fit for purpose，为AI量身定制的数据。大量实验在池化条件下进行，所谓池化就是把所有要比较的细胞放在同一个培养皿的同一个环境里，而不是分成不同的皿分别处理。这样操作者、温度、培养基配比等因素对所有细胞的影响完全一致，批次效应天然消失。

Koller在播客中就说过，过去生物学家用实验技术产生数据，机器学习作为"副产品"被事后应用。insitro翻转了这个顺序：先想清楚机器学习需要什么样的数据，再用生物学工具去主动制造。讲座中这条逻辑已经从理论走到了运营层面。

5. DeepSeek证明了一件事：算法来了又走，数据不会

讲座录制前不久，DeepSeek颠覆了整个行业对AI模型的认知。Koller没有像硅谷有些人感觉发慌，反而觉得这是印证了自己的长期判断：算法来了又走，上周还被认为是必须的训练方式，这周就被完全不同的方法取代了。数据不一样。

高质量的、为AI量身生成的数据是很难复制的竞争壁垒。insitro花了数年建成的数据生成体系，别人也需要同样长的时间才能追上。这和软件公司的竞争格局完全不同。

讲座中Koller坦率对比了创办Coursera和insitro的经历。Coursera是她的第一家公司，在那之前她连一天公司都没待过，创业就像"从悬崖上跳下去，连底在哪都看不见"。但软件公司有一个特点：进入门槛低，增长极快。她做TED演讲时每周都要给主办方发新的幻灯片，因为用户数每周都在涨几万。

insitro完全是另一种节奏。**从比特的世界进入了原子的世界，原子不如比特听话，尤其当这些原子组成了活细胞的时候。**建湿实验室、调自动化设备、把流程做到足够一致的质量，每一步都比她预期的难。但这种痛苦正是护城河的来源：软件公司的低门槛意味着竞争对手也容易进来，insitro的这种基础设施投入别人也需要很长时间才能复制。

6. 小鼠不会得阿尔茨海默症

传统药物发现依赖动物模型，做法是在小鼠身上人为引入外部干扰来制造疾病，然后在小鼠上治愈它，再希望同样的方法能治愈人类。问题在于：制造疾病的方式和人体中疾病的真实发生机制往往完全不同。复制的只是疾病在可观察层面的外在表现，医学上叫表型，比如记忆力下降、运动能力丧失，但背后的生物学机制完全两回事。

小鼠自然状态下不会得阿尔茨海默症，不会得糖尿病，不会得动脉粥样硬化，也不会得自闭症或精神分裂症。在这些非自然发生的疾病模型上找到的"治愈方案"，大多数无法迁移到人体。大多数新药临床失败的原因就在这里。

insitro的替代方案依赖一项2006年的突破。日本科学家山中伸弥发现了一组转录因子，能把已经分化的成熟体细胞逆转回干细胞状态。转录因子是一类能开启或关闭基因表达的蛋白质，相当于细胞内部的开关。山中伸弥找到的这四个特定转录因子，能把一个已经定型为皮肤细胞或血液细胞的成熟细胞"重新编程"，让它回到类似胚胎干细胞的状态，重新获得分化成任何细胞类型的能力。这种人工诱导出来的干细胞叫诱导多能干细胞，简称iPSC。从iPSC出发，可以再分化出神经元、心肌细胞或肝细胞。这些细胞携带着供体本人的基因组，但属于目标器官的细胞类型。

Koller在播客中说，在这项发现之前几乎没有人预测这种逆转是可能的。到了讲座的时候，iPSC已经是insitro日常运营的基础工具。

不同人的基因组携带的疾病风险差异有多大？研究者用多基因风险评分的方法来量化：把一个人基因组中所有已知的与某种疾病相关的风险变异加总，算出一个综合分数。Koller在播客中提到，对于一些研究较充分的疾病，风险评分最高十分位的人群和最低十分位的人群之间，患病风险可以差10到12倍。这个信号是真实存在的。但她认为直接看基因组还不够，看基因组驱动下细胞实际发生了什么变化，比直接看基因序列本身离临床结果更近。这也是为什么insitro选择在细胞层面做机器学习。

播客中Koller还提到了一种更进阶的模型：类器官。这是用干细胞培养出来的微型三维组织，能模拟真实器官的部分结构和功能。已经有脑类器官、肝类器官、肾类器官，甚至有研究者把不同类器官连接起来模拟多器官系统。她当时估计三到五年后可以做到当时做不到的疾病模型，从今天的视角看，这个时间窗口正好对上。

7. 机器学习在细胞里看到了人眼看不到的东西

有了iPSC衍生的人类细胞，下一个问题是怎么把这些活的、黏糊糊的东西变成机器学习能处理的数字数据。

Koller在播客中详细解释了几项关键的测量技术。第一项是单细胞RNA测序。人体中每个细胞都包含相同的基因组，但不同的细胞会"开启"不同的基因。一个基因被开启后，细胞会根据这个基因的指令制造对应的RNA分子，这些RNA分子叫转录本。一个基因越活跃，产生的转录本就越多。单细胞RNA测序的原理就是把单个细胞中所有基因产生的转录本逐一计数，这样每个细胞的状态就被转化成了一组数字：哪些基因活跃、哪些沉默、各自活跃到什么程度。用这种方法可以同时测量数亿个细胞，每一个都不同。

第二项是超分辨率显微镜。传统光学显微镜受到光的物理特性限制，无法分辨小于约200纳米的结构。超分辨率显微镜通过数学重建技术突破了这个限制，能看到细胞内部更精细的结构，比如蛋白质的分布和亚细胞器的形态。

第三项是微阵列技术，它是最早能在单次实验中测量全基因组基因活跃程度的工具，虽然精度不如后来的测序技术，但正是微阵列让人类第一次发现乳腺癌在分子层面其实是多种完全不同的疾病。

这些测量技术共同的作用是把生物学变成了数字信号。**机器学习能在这些数据中看到人眼看不到的模式。**Koller在讲座中强调了这一点：人很难分辨两张细胞显微镜图像之间的微妙差异，机器学习可以。

insitro在ALS项目中的具体做法展示了这套体系怎么运转。ALS的全称是肌萎缩侧索硬化症，也叫渐冻症，患者的运动神经元逐渐死亡，导致肌肉萎缩、运动能力丧失，通常在确诊后数年内致命，目前没有能逆转病程的药物。ALS的遗传学背景相当多样，不同患者的致病基因并不相同，但这些不同的遗传变异最终都汇聚到同一个终点：运动神经元死亡。这个汇聚是怎么发生的，此前理解得很差。

insitro的做法是把这些不同的致病遗传变异放进iPSC衍生的运动神经元系统里。转录组学数据，也就是一个细胞中所有基因的RNA转录本总量的测量结果，加上显微镜图像，一起喂给机器学习模型，让模型学会区分健康细胞和患病细胞。然后做遗传筛选：逐个敲低基因，看哪些基因被敲低后能把疾病状态逆转回接近健康的状态。这里用到的工具是CRISPR，一种能精确编辑基因的技术，可以在活细胞中关闭、修改或删除特定的基因。找到的那些"被敲低后能逆转疾病"的基因就是候选靶点。下一步是设计一种药物分子，让这种分子在人体中达到和CRISPR基因敲低相同的效果。

Koller也给出了一个诚实的限定：ALS没有好的模型系统，"我们只有在把药物放进人体、看到效果之后，才能完全确认这条路走通了"。不过她补了一句，这其实是整个药物发现行业的通病。

8. BMS做ALS，Lilly做代谢：两种完全不同的合作架构

insitro与BMS和礼来（Eli Lilly）的合作模式几乎相反，Koller在讲座中讲了两者的区别。

BMS合作是相对传统的生物技术与制药公司的发现协议。insitro承担ALS项目的主要发现工作，BMS提供神经退行性疾病领域的经验和洞察。insitro的工作在产出分子时结束，BMS负责临床开发和商业化。Koller说BMS在insitro相当早期的阶段就投下了赌注，当时公司的能力还没有完全证明。团队内部有一个反复出现的笑话：**"我们在飞行中造飞机。"**后来团队不觉得好笑了，因为确实同时做两件事太难了。

根据公开资料，这个合作从2020年启动至今成果可观。BMS先后选定了三个ALS遗传靶点，累计触发超过3500万美元里程碑付款。2025年10月双方延期合作，启用insitro的ChemML平台为靶点设计新分子。ChemML的全称是Chemical Machine Learning，是insitro专门用于小分子药物设计的AI平台，能从大量化学结构数据中学习分子的物理化学性质，预测哪些结构最可能有效且安全。在iPSC衍生的运动神经元验证实验中，调控这些靶点能恢复神经突生长，说明受损的运动神经元在干预后重新长出了用于传导信号的突触延伸结构。

Lilly合作则几乎相反。insitro自己完成了代谢领域的全部发现工作，找到了靶点。Lilly的角色是帮insitro制造分子，因为Lilly在抗体制造方面有成熟的技术和产能。抗体是一种大分子药物，制造工艺比小分子药物复杂得多，需要在活的细胞系统中培养生产。但项目归insitro所有，未来的临床开发和商业化由insitro主导。Koller的评价很直接：insitro如果自己做抗体，可能要花两倍的时间才能做到Lilly的水平。Lilly在这个合作中扮演的是生态平台的角色，专门寻找有差异化能力的小公司，用自己的制造能力帮它们加速。

除了合作项目，insitro还在独立推进自有管线。CTRO-1013是第一个完全自主开发的候选分子。同时insitro正在其中一个ALS靶点上同时走两条路线：一条是自己的寡核苷酸项目，另一条是为BMS开发的小分子项目。寡核苷酸是一种由短链核酸分子构成的药物，它的原理和CRISPR不同但目标类似：通过与目标基因的RNA结合来阻止该基因的蛋白质产物被制造出来，相当于从信息传递的中间环节截断了致病基因的表达。2026年2月insitro公布的棕色脂肪组织研究则指向了肥胖领域的新方向，一个候选靶点在临床前模型中实现了15%的体重下降。

9. 5年看分子设计，10年看生物学发现

讲座中Koller被问到对未来的预判。她承认AI药物发现三个阶段中，中间阶段进展最快。AlphaFold及其后续工作不仅能预测蛋白质的三维形状，现在还能反过来设计全新的蛋白质，让它们折叠成预先指定的形状并具备特定的生物学功能。多家公司在这个方向上取得了成果。

她的预判是：**5到10年内，AI辅助的分子设计将成为行业常态。**但她也纠正了一种流行叙事：完全由计算机自主完成的端到端药物设计"我不知道是否可能"。正确的问题应该是"有AI和没有AI，差多少"，而答案是"差距巨大"。

insitro聚焦的第一阶段，找到正确的生物学假设，比分子设计更难。难在问题定义本身就不清晰：设计分子时你可以测试分子是否实现了预期功能，但你提出的治疗假设是否正确，只有等到在人体中验证了才知道。Koller估计5年内会有来自AI辅助发现的药物进入临床试验，10年内这类药物会越来越多。她给出了一个理由：人类不借助AI来精确测量和解读人体生理学数据的能力正在触及极限，而面对越来越丰富的数据，不用AI来解读将变得越来越不可能。

然后她提出了一个更远的愿景。大语言模型在不理解语言学或语义学的情况下，能对人类语言做出高质量的预测。类似地，如果有足够多的高质量人类生物学数据，是否有可能构建出能预测生物学干预后果的模型，即使模型内部没有一个可解释的机制？

她没有宣称这已经实现。但她说，如果社会要做一件事来释放AI对人类健康的价值，应该是持续努力创建一个丰富的人类生物学数据语料库，让这样的模型得以训练。目前生命科学还远不像自然语言那样拥有网络规模的数据，但她认为这条路是可以走通的。

10. 大胆、谦逊、敏捷

讲座结尾，Koller被问到当下领导者最需要什么特质。

第一是大胆：两年前认为不可能的事情，今天的技术可能已经能做到，不要被过去的认知框住。第二是谦逊：如果你带着"我有技术，要改变一切，不需要理解你们的问题"的心态进入一个新领域，这种心态"既会伤害科学的成功，也会伤害技术被采纳的意愿"。第三是敏捷：变化在持续发生，如果把全部赌注押在某一个特定假设上，一旦像DeepSeek这样的意外出现，就可能措手不及。

insitro的团队构成本身就是这三条原则的体现。研发团队中约60%到65%是生命科学家，其余35%到40%是计算科学家。Koller说这种接近对半的比例在行业中极为少见，多数公司95%偏向一方。在insitro，跨学科团队从决定研究什么问题的阶段就开始合作。Koller观察到，当这些人在早期阶段就坐在同一个房间里时，"they don't just come up with better answers, they come up with better questions"。他们提出的不只是更好的答案，还有更好的问题。

至于生存层面的风险判断，Koller说自己更偏向技术乐观主义者。人类在历史上反复"玩火"，从真正的火到越来越危险的各种版本的"火"，但到目前为止还活着。即使不考虑AI是否会比最聪明的人类更聪明，单看当前的轨迹，每个人相当于拥有了无限量的高水平研究助理，这本身就能释放巨大的创造力和创新。至于什么更可能毁灭人类，她认为是气候变化，不是超级AI。这和她在播客中的判断一致：当时她担心的是CRISPR基因编辑被滥用来制造危险病毒，以及复杂系统的连锁失控，不是遥远的超级智能。

从播客到讲座，Koller的核心论点保持了连贯性：药物发现失败的主因在生物学假设，数据生成应该为机器学习的需求而设计，跨学科团队的文化建设和算法选择同样重要。这些判断在提出时是推断，现在有了insitro的ALS靶点在iPSC运动神经元中逆转疾病表型、BMS付出真金白银、第一个候选分子即将进入人体试验的验证。

高飞的“高飞的电子替身”是谁？：这是一个内容从业者，从自身多年的产业积累出发，记录“模型时代”所见所闻的AI社交媒体项目。考虑大家的时间是稀缺的，所以落笔主要着眼于：前沿AI人物的谈话，因为这些人现在想的，会指向一些未来的方向；科普一些关键AI技术的原理，希望多少做到“知其然又知其所以然”；趋势性AI产品的方法论，能够对我们的工作和生活带来启发。当然，这个栏目始于AI，但不停留于AI，内容偶尔会发散到一些科学的，品味的，有趣的东西。其实更重要的，是希望和大家共创一份AGI生存指南。就像李飞飞说，我们不需要总担忧“Human Bottlenecks“，要多去想”Human Opportunities”。预测未来每一个Token最好的方法，是亲手制造这个Token。最后，替身使者总是会相互吸引，对读者群的感兴趣的同学请加：rohanjojo。

核心问答

Q1: insitro为什么把重心放在药物发现的第一阶段而非分子设计？因为90%的新药失败发生在第一阶段：选错了生物学假设和靶点。分子设计已经有AlphaFold等工具在快速推进，但找到正确的治疗假设是一个更难、定义更模糊、验证周期更长的问题，也是失败率的真正来源。insitro用iPSC衍生的人类细胞加大规模机器学习来替代传统的动物模型和假设驱动的研究，试图在更接近人类生物学的层面上找到正确的靶点。

Q2: insitro的数据生成与传统学术实验室有什么区别？学术实验室的数据是为支持假设而生的，挑最好的那张图就够了。insitro的数据是为训练机器学习模型而生的，必须系统化、一致、尽可能消除批次效应和实验噪声。这需要大量投入在自动化、流程工程和质量协议上，本质上是建一座数据工厂。Koller认为算法会不断被颠覆，高质量数据才是持久的竞争壁垒。

Q3: Koller认为AI药物发现在5到10年内会走到什么地步？5年内，AI辅助的分子设计将成为行业常态，会有AI显著参与发现的药物进入临床试验。10年内，AI在生物学假设发现阶段的参与会大幅增加，因为人类不借助AI来精确测量和解读复杂人体数据的能力正在触及极限。终极愿景是构建一个类似大语言模型对自然语言那样的、能对生物学干预做出高质量预测的系统，但前提是社会需要投入创建大规模人类生物学数据语料库。